研究揭示“死神”蛋白如何让细胞走上不归路

本报讯（记者温才妃）中国科学院院士施一公团队解析了BAX线状/环状聚合物共享的基本重复单元结构，解答了“死神”BAX究竟如何让细胞走上死亡命运的不归路。近日，相关研究成果发表于《科学》。

BCL-2蛋白家族是线粒体介导的细胞凋亡的重要调控者，决定了细胞是活下去还是走向死亡。其中，“死神”BAX属于促凋亡蛋白。激活后的BAX在线粒体外膜上“打孔”，破坏膜的稳定性。BAX打的孔不是规则的蛋白通道，而是形状多样、大小不一的“伤口”。随着时间推移，被激活的BAX越来越多，这些“伤口”会变得越来越大。这个打孔过程，被称为“线粒体外膜通透性增加”。一旦广泛发生，它会使原本被“封印”在线粒体内部的一些“促凋亡因子”逃出，让细胞走上不归路。

研究人员在制备的冷冻样品中观察到尺寸不一且具有柔性的BAX聚合物，就像手串上的一个个串珠。他们由此推测，BAX聚合物具有相同的基本重复单元，并进一步发现每个基本重复单元实际包含4个BAX原聚体。

“我们使用的是全长的BAX聚合物，而此前科学家解析结构时用的是截短后的版本。”团队成员、清华大学博士生张颖说。

BAX聚合物具有柔性，这种柔性使BAX可以不断调整形态，牢牢扒在柔软的线粒体外膜上。研究人员发现，每个基本重复单元，也就是每颗“珠子”的两侧，各有一对α9螺旋——相当于每颗珠子两侧分别有一个卡扣，珠子与珠子之间可以通过卡扣相互连接，最终搭出线状、弧状的BAX“死亡阵型”。而当线状BAX聚合物首尾相接时，环状阵型便出现了。研究人员尝试拿掉α9螺旋或“改造”BAX蛋白后，BAX在履行“死神”职责时出现了问题——要么摆不出阵型，要么无法打孔。

该研究不仅揭示了BAX聚合物的基本重复单元长什么样，确定了线状、弧状、环状的BAX聚合物采用完全相同的组装方式，也证明了BAX聚合物的形成在细胞凋亡过程中的重要作用。

相关论文信息：

10.1126/science.adv4314